The Substance mengisahkan tentang Elisabeth Sparkle (Demi Moore), seorang aktris pemenang Piala Oscar yang kariernya meredup seiring bertambahnya usia. Untuk mengembalikan kecantikannya, Elisabeth menggunakan obat terlarang bernama The Substance. Obat ini membuat Elisabeth terlihat lebih muda dan memiliki identitas baru bernama Sue. 
Namun, penggunaan obat ini membawa berbagai masalah tak terduga ke dalam hidup Elisabeth. Elisabeth terjebak dalam kecanduan The Substance dan harus memindahkan kesadarannya ke tubuh baru setiap tujuh hari.